КСАРЕЛТО 15МГ. №28 ТАБ. П/П/О /БАЙЕР/

Инструкция по применению

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ 
таблетки покрытые пленочной оболочкой 15мг

ПРОИЗВОДИТЕЛИ 
Байер Шеринг Фарма АГ (Германия)

ГРУППА 
Антикоагулянты прямого действия

СОСТАВ 
Активное вещество: ривароксабан микронизированный.

МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАИМЕНОВАНИЕ 
Ривароксабан

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ 
Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свер¬тывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Оказывает дозозависимое влияние на протрембиповое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме, если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку MHO (международное нормализованное отношение) откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд. Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопласти-новое время (АЧТВ) и результат HepTest, однако эти параметры не рекомендуется ис¬пользовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабан а. Ривароксабан также влияет на активность анти-Ха фактора, однако стандарты для калибровки отсутст¬вуют. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT под влиянием ри-вароксабана не наблюдалось. Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая (80-100%). Ривароксабан быстро всасывается, максимальная концентрация (Смакс.) достигается через 2-4 часа после приема таблетки. При приеме ривароксабана в дозе 10 мг с пищей не отмечено изменения AUC (площадь под кривой «концентрация - время») и СмакС (максимальная концентрация). Ривароксабан в дозе 10 мг может назначаться для приема во время еды или независимо от приема пищи. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью, индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%, за исключением дня проведения хирургического вмешательства и следующего дня, когда изменчивость в экспозиции высокая (70%). В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения - умеренный, Vss составляет приблизительно 50 л. При приеме внутрь приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергается метаболизму и в дальнейшем выводится равными частями с мочой и калом. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции. Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидпых связей. Согласно полученным in vitro данным ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Всгр (белка устойчивости к раку молочной железы). Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведепия составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов - у пожилых пациентов.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ 
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, подвергающихся большим ортопедическим оперативным вмешательствам на нижних конечностях.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ 
Повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке. Клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепные крово-течения, желудочно-кишечные кровотечения). Заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения. Беременность и период лактации (период грудного вскармливания). Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для па-циентов данной возрастной группы не установлены). Применение ривароксабана не изучалось в клинических исследованиях при опера-тивных вмешательствах у пациентов по поводу перелома бедренной кости. Поэтому применение ривароксабана не рекомендуется для данной категории пациентов. Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <, 15="" :="" 12-="" 49-30="" 29-15="" cyp3a4="" -="" p="">

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ 
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы. Часто: анемия (включая соответствующие лабораторные параметры), нечасто: тромбоцитемия (включая повышенное содержание тромбоцитов). Нарушения со стороны сердца. Часто: тошнота, нечасто: тахикардия. Нарушения со стороны пищеварительной системы. Нечасто: запор, диарея, боль в животе (включая боль в верхней части живота, ощущение дискомфорта в области желудка), диспепсия (включая дискомфорт в эпигастрии), сухость во рту, рвота. Нарушения со стороны печени. Редко: нарушения функции печени. Системные нарушении и состояния в месте введения препарата. Нечасто: локальный отек, плохое самочувствие (включая усталость, общую слабость), лихорадка, периферические отеки. Нарушения со стороны иммунной системы. Редко: аллергический дерматит. Травмы, отравления и процедурные осложнения. Нечасто: Выделения из раны. Результаты исследований. Часто: Повышение активности ГГТ, повышение активности трансаминаз (включая АЛТ, ACT). Нечасто: Повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение концентрации билирубина, повышение активности ЛДГ, повышение активности щелочной фосфатазы. Редко: повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении активности АЛТ или без него). Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Нечасто: боль в конечностях. Нарушения со стороны нервной системы. Нечасто: головокружение, головная боль, кратковременная потеря сознания (включая синкопальные состояния). Нарушения со стороны почек и мочевыделительных путей. Нечасто: почечная недостаточность (включая повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто: зуд (включая редкие случаи генерализованного зуда), сыпь, крапивница (включая редкие случаи генерализованной крапивницы), посттравматические гематомы. Нарушения со стороны сосудов. Часто: Кровоизлияния после проведенных процедур (включая после операционную анемию и кровотечение из раны). Нечасто: Гипотензия (включая снижение аргериального давления, гипотензию при проведении процедур), кровоизлияние (включая гематому и редкие случаи кровоизлияний в мышцы) Кровотечения из желудочно-кишечного тракта (включая кро-вотечения из десен, прямой кишки, кровавую рвоту), гематурия (включая м и кро гематурию), кровоизлияние из половых путей (включая меноррагию), носовые кровотечения.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 
Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также - путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеииа/белка устойчивости к раку молочной железы). Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP3A4 и другие важные изо-формы цитохрома. Одновременное применение ривароксабана и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значимо увеличить системное воздействие. Совместное применение ривароксабана и азолового противогрибкового средства кетоко-назола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6 раза и увеличению средней Смакс. ривароксабана в 1,7 раза, что сопровождалось значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата. Совместное назначение ривароксабана и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,5 раза и увеличению средней Смзхс ривароксабана в 1,6 раза, что сопровождалось значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата. Ожидается, что другие лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана - с участием CYP3A4 или Р-гл и ко протеина, будут увеличивать концентрацию ривароксабана в плазме до менее значимых значений. Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), сильно подавляющий изофермент CYP3A4 и умеренно подавляющий Р-гликопротеин, вызывал увеличение значений AUC в 1.5 раз и максимальная концентрация ривароксабана в 1,4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Смахс. и считается клинически незначимым. Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий изофермент CYP3A4 и Р-гликопротеин, вызывал увеличение значений AUC и максимальной концентрации ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Смакс. и считается клинически незначимым. Совместное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Уменьшение концентраций ривароксабана в плазме признано клинически незначимым. После комбинированного назначения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался суммационный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными суммационными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (протромбиновос время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана. После совместного назначения ривароксабана и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ. Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в подгруппе пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIа-рецептора. Не отмечалось клинических значимых фармакокинетических или фармакодиначических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстратом CYP3A4), дигоксином (субстратом Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстратом CYP3A4 и P-gp).

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗИРОВКА 
В целях профилактики ВТЭ при больших ортопедических операциях рекомендуется на¬значать по 1 таблетке 10 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения: 5 недель после большой операции на тазобедренном суставе, 2 недели после большой операции на коленном суставе. Ривароксабан можно принимать независимо от приема пищи. Начальную дозу следует принять через 6-10 часов после операции при условии достигнутого гемостаза. В случае пропуска дозы пациенту следует принять ривароксабан немедленно и на следующий день продолжить лечение по 1 таблетке в сутки, как и ранее, Отдельные группы пациентов. Коррекция дозы в зависимости от возраста больного (старше 65 лет), пола, массы тела или этнической группы не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью. Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения. Больным с другими заболеваниями печени изменения дозы не требуются. Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют. Пациенты с почечной недостаточностью. При назначении ривароксабана больным с легкой (клиренс креатинина 80-50 мл/мин) или среднетяжелой (клиренс креатинина <, 50-30="" 30-15="" 15="" p="">

ПЕРЕДОЗИРОВКА 
Передозировка ривароксабана может привести к геморрагическим осложнениям, обусловленным фармакодинамическими свойствами препарата. Специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Прием активированного угля в течение 8 часов после передозировки позволяет снизить всасывание ривароксабана. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа. При возникновении кровотечения для его устранения могут быть предприняты следующие действия: более позднее назначение следующей дозы ривароксабана или отмена лечения, в зависимости от ситуации. Следует рассмотреть соответствующее симптоматическое лечение, например, механическая компрессия (например, в случае сильного носового кровотечения), хирургическое вмешательство, восполнение объема жидкости и гемодинамическая поддержка, переливание крови или компонентов крови.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ 
Антитромботические препараты, включая ривароксабан, следует с осторожностью использовать в лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <, 30="" qt="" 18="" 24="" p="">

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ 
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 С.